慢传输型便秘与肠神经递质关系研究进展

中国中医科学院广安门医院肛肠科李国栋 邱剑锋 袁亮 洪子夫

      近年来对便秘的研究主要集中在肠神经系统方面,很多人认为,肠神经系统的异常,导致神经递质的释放的异常可能是便秘形成的主要原因之一.很多人也为此做了大量工作.现就对近年来对此方面的研究综述如下:

1 慢传输型便秘与血管活性肠肽(VIP)的关系

何氏等^[1]将大鼠造成便秘模型,并与正常大鼠对照。结果显示：光镜下观察发现,正常大鼠结肠肌间神经丛内VIP能神经呈“网状”分布,其神经节粗大,阳性神经元密集分布,胞体较大;节间束较粗,束内神经纤维分布密集,可见散在分布的阳性神经元。与正常大鼠相比,便秘大鼠结肠肌间神经丛VIP阳性神经节及节间束细小,节内神经元数量明显减少,节间束内神经纤维分布稀疏,阳性神经元胞体少见。高氏^[2]病例选择:STC组:经手术治疗的STC患者14例，对照组:同期的11例直肠腺癌患者。结果：VIP免疫组化染色: 对照组中，8例显示肌间神经丛VIP反应强阳性，3例显示中等阳性;STC组14例中有2例呈VIP强阳性反应，1例呈中等阳性，而11例显示弱阳性反应。STC组肌间神经丛内VIP含量减低(P<0.05)。粘膜层内VIP的反应性在对照组和STC组均为强阳性，二组间比较差异无显著性。丁氏^[3] 取22例STC患者的结肠标本，对造组12例非梗阻性结直肠癌患者作为对照来探讨血管活性肠肠肽在结肠慢传输型便秘中的变化及病理学意义。结果：对照组VIP染色:显示正常神经节，神经节数目与面积大小无关，一个神经节可有很大面积，且分布较均匀。STC患者结肠VIP染色:抗体表达均较对照组显著减少。表达的抗体仅零散地分布于肌层。谢氏^[4]对35例功能性便秘患者进行膜胃肠激素研究,并与11例正常组相对照。结果: VIP在便秘组显著高于正常人(P<0.01)。刘氏^[5]将大鼠造成慢传输型便秘,并与正常大鼠对照.结果:肌间神经丛VIP能神经染色:正常大鼠结肠肌间神经丛内VIP神经呈网状分布，其神经节粗大，阳性神经元密集分布，胞体较大，节间束较粗，束内神经纤维分布密集，可见散在分布的阳性神经元。与对照组相比，STC大鼠结肠肌间神经丛VIP阳性神经节及节间束细小，节内神经元数量明显减少，神经束内神经纤维分布稀疏，阳性神经元胞体少见。图像分析显示，STC大鼠结肠肌间神经丛内VIP神经平均面密度值(19.4士1.1)显著低于对照组大鼠(23.1士1 .8，P<0 .01)。刘氏^[6]对24例慢性特发性便秘(CIC)患者直肠活检应用放射免疫方法测定组织标本中VIP浓度，并取14例正常健康者作为对照组.结果:CIC患者直肠活检组织中VIP浓度为(1.360.8士554.5)ng/L,对照组VIP浓度为(l.412.9士891.8)ng/L，二组差异无显著性(P>0 .05)。

2 慢传输型便秘与P物质(SP)的关系

何^[7]将大鼠分为对照组及模型组， 造模成功后做SP能神经分布情况研究。结果显示：正常大鼠结肠肌间神经丛内SP神经呈“网状”或“田字形”分布,神经节及节间束细小,阳性神经元分布稀疏。与正常大鼠相比,便秘大鼠结肠肌间神经丛SP阳性神经节明显增大,神经束增粗,神经元和神经纤维明显增多。图像分析显示,便秘大鼠结肠肌间神经丛内SP能神经面密度明显高于正常大鼠(P<0.01)。童氏^[8]STC组:收集外科手术治疗的15例慢传输型便秘患者乙状结肠标本；对照组:选择11例非梗阻性直肠高分化腺癌患者，术中取距肿瘤20cm以上的乙状结肠作为对照组标本。结果：SP免疫组化染色：STC组肌间神经丛SP免疫反应性较对照组明显减低(P<0.01),而粘膜下神经丛两组间相差不显著。高氏^[9]病例选择:STC组:经手术治疗的STC患者14例，对照组:同期的11例直肠腺癌患者。结果： SP免疫组化染色：对照组中，6例肌间神经丛内SP反应强阳性，2例中等阳性，3例弱阳性;S TC组中12例为弱阳性，2例为阴性。STC患者肌间神经丛内SP含量明显减少(P <0.001)。粘膜层内无明显变化，两组均为强阳性。丁氏^[10] 取22例STC患者的结肠标本，对造组12例非梗阻性结直肠癌患者作为对照来探讨P物质在结肠慢传输型便秘中的变化及病理学意义。结果：对照组的正常结肠SP染色:显示正常神经节，神经节数目与面积大小无关，一个神经节可有很大面积，且分布较均匀。STC患者结肠SP染色:抗体表达均较对照组显著减少。表达的抗体仅零散地分布于肌层。王氏^[11]对14例功能性便秘患者做结肠壁内SP阳性神经的分布的研究,并取:正常对照组13例.两组标本做并免疫组化,并依据神经元胞体和纤维的分布密度及其活性强弱作相对半定量比较.结果:便秘组结肠活检结肠粘膜层内SP阳性神经的分布情况: SP:粘膜肌及固有膜内SP-IR纤维稀少，呈弱IR有些病例甚至完全缺乏。对照组结肠粘膜层内SP阳性神经的分布情况: SP:粘膜肌及固有膜内可见是串珠状排列的SP-IR(棕黄色)纤维呈中度IR.谢氏^[12]对35例功能性便秘患者进行膜胃肠激素研究,并与11例正常组相对照。结果: (一)正常人及功能性便秘患者肠黏膜中胃肠激素的变化: SP在正常人和秘组之间无明显差异(P>0.05)。刘氏^[13]利用饲喂含复方苯乙呱啶的饲料造成慢传输型便秘,并与正常大鼠对照,对慢传输型便秘大鼠结肠壁内神经进行P物质(SP)免疫组化染色研究.结果:肌间神经丛SP能神经染色:正常大鼠结肠肌间神经丛内SP神经呈网状或“田"，字形分布，神经节及节间束纤维细小，阳性神经元分布稀疏。与正常大鼠相比，STC大鼠结肠肌间神经丛SP阳性神经节明显增大，神经束增粗，神经元和神经纤维明显增多，免疫反应性增强。图像分析显示，STC大鼠结肠肌间神经丛内SP能神经平均面密度值显著高于对照组。刘氏^[14]对24例慢性特发性便秘(CIC)患者直肠活检应用放射免疫方法测定组织标本中SP及VIP浓度，并取14例正常健康者作为对照组.结果:CIC患者直肠活检组织中SP浓度为(293.9士173.3)ng/L对照组SP浓度为(669.8士236.l)ng/L。便秘组SP含量明显低于对照组，差异有显著性(P<0.01)。雷氏[15]取10例运动迟缓型便秘患者的结肠标本免疫组织化学研究.结果: SP免疫组织化学方法:结果显示粘膜下神经细胞染成淡黄色，数量少(1-2个)。肌间神经丛的神经细胞和神经纤维染成棕黄色，细胞胞浆呈颗粒状，细胞数量减少，亦有空泡出现。

3 慢传输型便秘与5-羟色胺(5-HT)的关系

童氏^[16]收集了15例外科手术治疗的STC患者乙状结肠标本,用免疫组织化学法结合计算机辅助的图像分析技术研究其肌间神经丛一5- 羟色胺(5 -HT)的免疫反应性变化,探讨STC结肠动力减弱的神经病理机制。结果显示： 5- HT免疫组化： 对照组(+++ )1例,( ++)1例,(+)5例,(-)4例; STC组(+++ )7例,( ++ )4例,(+)2例,(-)2例。STC患者5 HT免疫反应性明显增强(P<0.05)。计算机辅助图像分析：5 HT免疫组化图像分析的结果与半定量分析一致.雷氏[17]取10例运动迟缓型便秘患者的结肠标本免疫组织化学研究.结果: 5-HT免疫组织化学方法与“正常”组对照:粘膜下近肌层处5一HT阳性神经细胞增加，胞浆呈棕黄色，有突起，肌间神经丛5-HT阳性神经细胞和神经纤维亦为棕黄色，但有空泡和网状呈现，未见明显增加。

4 慢传输型便秘与乙酰胆碱(AchE)的关系

何氏^[18]利用饲喂饲料中添加复方苯乙呱啶的方法造成慢传输性便秘模型,并与正常组对照来研究慢传输性便秘AchE的关系.结果正常大鼠结肠肌间神经丛中的AchE神经纤维呈“网状”或“田字形”分布，其神经节较粗大，阳性神经元数量较多，胞体较小，节间纤维相对细小，有少许阳性神经元散在分布。模型组结肠肌间神经丛内AchE神经分布较稀疏，神经元数量较少，但胞体增大，染色加深，节间纤维改变不明显。图像分析显示，模型组细胞数低于正常组，胞体增大，核浆比例减小。刘氏^[19]利用饲喂含复方苯乙呱啶的饲料造成慢传输型便秘,并与正常大鼠对照,对慢传输型便秘大鼠结肠壁内神经进行胆碱能神经染色研究.结果: 肌间神经丛胆碱能神经染色:正常大鼠结肠肌间神经丛中的胆碱能神经纤维呈网状或“田”字形分布，其神经节较粗大，胆碱能阳性神经元较多，胞体较小，节间纤维相对细小，有少许阳性神经元散在分布。STC大鼠结肠肌间神经丛内胆碱能神经分布较稀疏，阳性神经元数量减少，胞体增大，染色加深，节间纤维改变不明显。图像分析显示，STC大鼠胆碱能阳性神经元数为14.3士4.6，显著低于对照组(27.6士6.6，P<0.01);核浆比例为0.6士0.2，显著低于对照组(0.8士0.1，P<0.01)，但阳性细胞的反应性明显高于对照组。刘氏^[20]取9例慢传输性便秘患者与7例结直肠癌患者对照进行乙酰胆碱对离体肌条收缩反应的研究。结果:根据不同浓度的乙酞胆碱对离体肌条收缩活动影响，选择实验剂量为l0^-6mol/L。与对照组相比，便秘组病人乙状结肠肌条频率无明显的差异(P>0.05)，肌条的振幅在用药前后均显著低于对照组(纵行肌P<0.05、P<0.01;环行肌P<0.01)，纵行肌和环行肌的振幅变化百分数也显著降低(P<0.05、P<0.01)。

5展望

   慢传输型便秘的病因仍不清楚，可能为一种病因产生多种机制所致，也可由多种因素协同所致。近年来对便秘的研究主要集中在肠神经系统方面,通过免疫组化研究发现便秘可能的因素为肠神经递质的异常.这一发现为慢传输型便秘的研究提供了一个全新的视点。为进一步研究慢性便秘提供了一个崭新的方向.但从近年来这些研究也存在不少问题.相关的文章不少,但很多是简单的重复,对进一步阐明慢性便秘的可能机制意义不大.但我们相信随着实验条件方法的改善，及相关学科的进步，对STC发病机制的研究将进入一个新的发展阶段。 

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