慢传输型便秘的病理机制探讨

凌光烈¹ 孟强¹ 田振国²

1 中国医科大学第一附属医院肛肠外科      110001；

2 辽宁中医药大学第三附属医院肛肠外科    110003

在胃肠病治疗的临床实践中，最常遇见的是与腹腔内脏功能异常相关的病症，也就是所谓的功能性疾病。这里所说的“功能性”是指慢性的或反复发作的几种胃肠道症状的组合不会产生明确的病理生理学变化，也常称之为“特发性的”。因此，定义为功能性的就必须排除器质性的，功能性的疾病是生理性能或功能的异常。

1 慢传输型便秘的特征

在这些所谓的功能紊乱中，功能性便秘是最常遇到的病症之一。表1是根据便秘罗马Ⅱ分类确定的功能性便秘诊断标准。功能性便秘病人可以进一步分为三种亚型：传输正常的便秘；直肠排空障碍（出口梗阻）和慢传输便秘（STC）。后者主要影响妇女，顽固性便秘是其特征，是由于真正的结肠惰性而致的结肠运输延迟，却常归因于结肠运动功能异常。的确，几种异常的运动形式在STC中确有描述，如直肠乙状结肠收缩运动的改变，结肠推进功能的减少，摄食反应异常，以及大肠电活动或运动活动的总体减少。结肠运输延迟的另一原因可能与骨盆底功能的协同失调有关联。这一点必须得到确认。因为生物反馈疗法对骨盆底协同失调有效，它可以规范结肠传导。

表1 功能性便秘的罗马Ⅱ判定标准

2 慢传输便秘属于神经病变的证据

 但是，我们一直没有弄清这些反常为何会出现在STC病人中，以及是如何出现的。最近几年积累的临床和测压数据揭示出大多数STC病人运动活力异常变化的情况，这种类型的病人可以称之为神经病变型。此外，其他数据显示在传统组织学检查不明显的病人，肠神经系统也可能有一些精细变化。下面将探讨肠神经病变与大肠运动功能异常的关系。

2.1临床方面的证据

在几个具有自主神经病变亚临床特征的STC病人，以及其他研究所描述的选择性感觉和自主神经病变的研究样本可能常常会有家族史，表明在这种条件下具有遗传基础。实验动物研究可能有助于说明这些问题：例如，转基因鼠靶向祛除一种神经素后所表现的临床和组织表型与STC所发现的相类似，并伴随副交感神经低功。

另外，因为有相当大比例的STC病人在接受骨盆手术或产后出现症状。一种观点认为（尽管并没有解剖学上的证据发现）子宫切除术或产后可能导致盆神经损伤。因此可以认为至少STC的小群体内存在盆自主神经的紊乱。

2.2器械辅助检查方面的证据

STC病人的测压研究结果提示存在神经病变方面的异常。这种异常在许多情况下得到过描述。就直肠乙状结肠交界区域的阶段性运动活动（包括所谓的直肠动力复杂）而论，或表现减少或紊乱；在静脉注射胆碱能刺激后收缩性的结肠动力反应，结果是受损的；摄食后的早期动力反应，报道为减少或缺失；每日全天的结肠活动性常常在较大范围内有不同程度的减少；每日有组织的规律结肠收缩形式受到破坏；管腔内滴入双醋苯啶（在健康个体可以强刺激出现集团运动）肠管的推进反应缺失。

对神经病变型反常的STC病人有必要记录病变不必局限于大肠，也可能涉及其他脏器，如食管，胃，胆囊，特别是小肠，表明在这些病人存在全消化道的动力紊乱，特别是在症状较重的病人。

2.3病理学检查方面的证据

多数与STC有关的病理学描述与大肠有关，仅有散发病例的报告来源于胃肠道的其他脏器（末端回肠）。因此，病理学发现的讨论主要集中在结肠的研究。 

 2.3.1常规组织学检查

除外结肠黑色素病，在STC病人应用常规光镜检查很难发现肠神经系统的连续异常。但是，对这些病人的最近研究结果证明结肠黑色素病本质上与结肠肠神经系统异常（特别是缺少肠神经元，方法像在过去的研究中假定的仅评价粘膜下层）没有任何关联。

2.3.2银染色技术

对STC病人应用银染技术法发现结肠神经分布形态学异常。这些研究普遍报道嗜银的神经元、神经元和或轴突形态学上的数目总体减少。但是，银染法已被更现代和可靠的免疫组化方法所取代（如下所示）。

2.3.3免疫组织化学

在STC病人关于假定肠道神经递质或酶标记（主要是神经肽）失衡的观点，许多研究（应用免疫染色，免疫测定或两者结合）最终因为结果不一致而夭折。实际上，与之相关的最普遍的神经肽（P物质，神经肽Y和5-HT）研究的结果，即在这些病人中增加，减少或无变化或具有免疫反应性都得到过描述。总体上，根据以上研究报道可能说明肠道神经递质的变更在STC的病理生理上发挥重要作用不太可能。但是，许多新近的研究表明STC病人肌神经丛过量产生氧化亚氮在病理生理学上可以发挥作用，与持续抑制收缩相一致。

关于肠神经元、Cajal细胞和肠神经胶质细胞研究报道有许多一致的结果。事实上，肠神经元素（神经元和或神经微丝）的减少似乎已成为研究评价STC病人的严重度是否需要外科手术来缓解症状的恒定特征，并且这些异常常常与Cajal细胞数量的减少相关，但是后者重复性不强。在相对大样本数的同种群患有严重顽固性STC病人，以年龄为对照，病人的Cajal细胞减少具有显著意义，肠神经元的丢失部分原因可能为凋亡所致。与对照组相比，这些病人在粘膜下和肠基层的肠神经胶质细胞减少具有显著意义。

根据上面的表述，似乎可以在患有严重结肠传导障碍、常常对内科治疗耐受的病人临床表现与仪器测压可检出大肠（有时包括上消化道在内）活力和推进能力受损和结肠肠神经系统异常之间绘制出关联图。 

神经缺损可能会影响结肠动力，减少肠神经传递的可能性。这种缺损导致随之而来的Cajal细胞数量的减少，该细胞群的最重要之处在于纠正胃肠蠕动的自身稳定。事实上，Cajal细胞作为肠起搏器的基本角色已建立出实验动物模型，缺乏Cajal细胞网状构造的模型出现慢波缺失和伴随的肠运动延缓或活力缺失。Cajal细胞功能的减少可能因此损伤结肠电的慢波活动，从而影响STC病人的收缩反应和导致传导延迟。另外，最近证明STC病人与对照组相比c-kit mRNA 和 c-kit蛋白的表达显著性减少，表明c-kit信号路径的改变可能对这种病人Cajal细胞的减少发挥了重要作用。

    以前从未有过报道的有趣发现就是STC病人组和对照组相比在肠基层和粘膜下丛的肠神经胶质细胞也发生显著减少。这种细胞群来源神经嵴，在机械和生理学上提供神经元素。成人神经胶质的首要功能是形成围绕轴突的髓鞘，保证神经系统功能的快速传导。另外，肠神经胶质细胞维持离子和神经递质在神经周围适度聚集，是接触发起，维持和功能的基本调节器，是神经系统的基本功能单位。因为肠神经胶质细胞被视为肠神经传递的媒介，可能它的减少会协同作用使神经元素减少从而进一步加剧已经不稳定的神经管与原肠的不平衡。在STC病人存在肠神经胶质细胞。

3结论

STC不是一种特发性或功能性的紊乱，需要对STC重新分类得到确立。就像上面所提到的，存在临床的、器械的检查、病理学的证据都指明更精确的定义这种情况应为肠神经病变。也许对STC进行分类太早，但是至少我们现在注意到了一些基本的病理生理机制可能与发生在这种情况下的症状和测压异常潜在相关。另外，除外单纯语意上的考虑，对这种背景异常的描述可能揭示更实用的靶向治疗方法。例如，在阻断试剂受体的鼠模型导致转分化肠Cajal细胞到平滑肌的表型。如果同样的事件发生在人结肠，并且如果Cajal细胞在STC病人没有消失而是再分化，它也许可能创造条件转换出与Cajal细胞相反的表型。

我们认为功能异常的病理生理学机制的知识进展对寻找更为准确的临床治疗方法是重要的。在我们废除特发性概念前还需进行进一步的研究。